Лечение язвы желудка
На протяжении нескольких столетий пептическая язва желудка и двенадцатиперстной кишки (ПЯЖДК) является одной из наиболее актуальных проблем медицины. Это связано с высокой распространенностью данной патологии (10–15% всего взрослого населения) и с тяжелыми последствиями возникающих осложнений.
Язва желдука – хроническое заболевание, характеризующееся язвенным повреждением слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта, которое имеет волновое течение с периодами обострений и ремиссий. Такое состояние возникает как следствие дисбаланса между факторами агрессии и защиты эпителиального слоя гастродуоденальной зоны.
Эпидемиология язвы желудка имеет свою историю. 20 лет назад ПЯЖДК наблюдалась преимущественно у мужской части населения. На сегодняшний день это заболевание с приблизительно одинаковой частотой выявляют среди представителей обоих полов. Пептическую язву двенадцатиперстной кишки обычно обнаруживают у людей до 60 лет, тогда как пептическую язву желудка – в возрастной группе 55–65 лет.
У пациентов, проходивших курс противоязвенного лечения, осложнения развиваются менее чем в 2% случаев. У 40% пациентов с пептической язвой, не получавших необходимой терапии, в течение 20 лет развивается кровотечение, а при длительности заболевания более 40 лет риск возникновения кровотечения достигает 50%. По данным Американской Ассоциации Гастроэнтерологов 30% всех случаев осложнений пептической язвы (кровотечение, кишечная обструкция, перфорация) для лиц пожилого возраста заканчиваются летально. Этой же Ассоциацией опубликована обнадеживающая статистическая информация, согласно которой с момента появления эффективных методов лечения смертность среди пациентов с ПЯЖДК достоверно снижается.
Статьи о болезнях  |
Этиология ПЯЖДК
Чаще всего пептические язвы образуются в пилорическом отделе желудка, в пределах нескольких начальных сантиметров дуоденума (пептическая язва двенадцатиперстной кишки) и в антральной части желудка (пептическая язва желудка). Язвы желудка отличаются большими размерами и рубцуются медленнее дуоденальных, что требует более длительной терапии. Дуоденальная язва ассоциирована с повышенным или нормальным уровнем кислотных факторов, тогда как менее часто встречающаяся пептическая язва желудка ассоциируется со сниженной или нормальной кислотной функцией желудка.
Украинский консенсус по диагностике и лечению ПЯЖДК (май 2000 г.) определил 4 основные причины развития пептической язвы:
инфекция Helicobacter pylori;
прием медикаментов, в первую очередь ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных препаратов;
патологическая гиперсекреция при гастриноме, гиперкальциемии;
смешанные: болезнь Крона, саркоидоз.
Фундаментальные представления относительно патогенеза язвообразования (ульцерогенеза) основываются на принципах нарушения баланса между факторами защиты и агрессии слизистой оболочки желудка.
Долгое время причины, вызывающие отклонение «чаши весов» в сторону агрессивных факторов, были не совсем понятны.
Helicobacter pylori и ПЯЖДК
В 1982 г. австралийскими исследователями Barry Marshall и Robin Warren была обнаружена граммнегативная бактерия спиральной формы, позднее названная Helicobacter pylori . После тщательного изучения эффекта, оказываемого Helicobacter pylori на слизистую оболочку желудка, было высказано предположение, что эта бактерия является основной причиной гастрита и гастродуоденальной язвы. Для доказательства своей теории Barry Marshall провел на себе опыт по самозаражению. После того как он выпил культуру Helicobacter pylori, у него развился типичный по клиническим и морфологическим признакам гастрит.
Механизм повреждающего действия. Helicobacter pylori индуцирует стойкую воспалительную реакцию посредством воздействия на клетки (в основном на нейтрофилы), которые играют основную роль в патогенезе повреждения слизистой оболочки желудка. При этом происходят структурные и функциональные изменения на уровне протеиновых, углеводных структур клеток и ДНК, что приводит к нарушению биологических характеристик клеток слизистой оболочки желудка.
Интенсивное размножение этого микроорганизма на поверхности эпителиального слоя сопровождается выделением «некротизирующего» цитотоксина. Защитный слой слизи может повреждаться также под воздействием фосфолипаз, протеиназ и муциназ, вырабатываемых Helicobacter pylori. Выделяя фермент уреазу, Helicobacter pylori защищает себя от губительного действия кислотной среды желудка. Уреаза расщепляет мочевину с образованием ионизированного аммония, который участвует в общем механизме повреждения слизистой оболочки желудка.
Этот микроорганизм также способен повышать продукцию гастрина, что приводит к недостаточному ингибированию секреции соляной кислоты. После эрадикации Helicobacter pylori повышенный уровень гастрина нормализуется.
Среди прочих, обязательными условиями для существования этих микроорганизмов являются оптимальный уровень кислотности (рН 3,0–6,0) и наличие желудочного эпителия. Исходя из данных условий, Helicobacter pylori изначально поселяется в желудке. Повышающаяся кислотность заставляет его «убегать» в менее кислую среду обитания – в дуоденальную область. В условиях повышенной кислотности усиливается моторная функция желудка и париетальные клетки желудка вместе с остальным желудочным содержимым интенсивно «вымываются» в двенадцатиперстную кишку. При прогрессировании хронического гастрита, когда происходит атрофия слизистой оболочки и кислотная секреция значительно снижается, Helicobacter pylori снова возвращается в желудок. Если же секреция слишком низкая, то Helicobacter pylori, находясь в теле желудка, поселяется в самих париетальных клетках, где происходит выработка кислотных факторов, поскольку отсутствие кислоты для него губительно. Такая активная жизнедеятельность Helicobacter pylori объясняет обнаружение язв у больных как с высокой кислотностью, так и со сниженной.
При пептической язве желудка частота выявления Helicobacter pylori достигает 70%.
При локализации язвы в антропилородуоденальной зоне Helicobacter pylori обнаруживают в 100% случаев. Частота инфицирования Helicobacter pylori с возрастом повышается. Среди населения до 20 лет она составляет 10–75%, в старшем возрасте колеблется уже в пределах 64–96%. Несмотря на то, что у большинства инфицированных Helicobacter pylori никогда не обнаруживают традиционные проявления инфекционного заболевания, Helicobacter pylori вызывает как язвенные поражения гастродуоденальной зоны, так и хронический активный, хронический персистирующий и атрофический гастрит. У инфицированных Helicobacter pylori людей риск развития рака желудка повышается в 2–6 раз по сравнению с неинфицированными. Хеликобактерная инфекция является возможной причиной 60–70% случаев рака и MALT -лимфомы желудка. Именно с Helicobacter pylori связывают рецидивирующее течение заболевания, что служит прямым показанием к проведению эрадикационной терапии.
Маастрихтский договор
Рекомендации относительно эрадикационной терапии приняты в 1994 г. в Маастрихте, а в 1996 г. было опубликовано первое Маастрихтское соглашение. В 2000 г. на очередном совещании Маастрихт-2 были приняты корректирующие рекомендации с учетом накопленного клинического опыта.
Было определено три уровня необходимости назначения эрадикационной терапии:
настоятельно рекомендуется проводить лечение;
рекомендуется
сомнительно.
Настоятельно рекомендуется эрадикационная терапия при язвенном повреждении гастродуоденальной зоны в стадии обострения или ремиссии, включая осложненную пептическую язву, MALT-лимфому, атрофический гастрит, состояния после резекции желудка по поводу рака, а также ближайшим родственникам больных раком желудка, по желанию пациента (после подробной консультации врачом).
Рекомендуется эрадикация при функциональной диспепсии, гастроэзафагеальной рефлюксной болезни, поражении слизистой оболочки желудка, индуцированном приемом НПВП. Больным с неосложненной пептической язвой двенадцатиперстной кишки предлагается проводить только рекомендованные курсы антихеликобактерной терапии без последующего назначения антисекреторных препаратов.
По Европейским рекомендациям в схему лечения ПЯЖДК включены препараты висмута. Висмут-базированная терапия рассчитана на 7 дней и состоит из ингибитора протонного насоса – ИПН (омепразол и т.п.), коллоидного висмута субцитрата и комбинации 2 антибактериальных препаратов (тетрациклин, метронидазол, фуразолидон, кларитромицин, амоксициллин). Применение только одного антибиотика не может гарантированно подавить жизнедеятельность НР.
В соответствии с Маастрихтской конференцией введена концепция схем эрадикационной терапии первой линии и терапии резерва – второй линии.
Лечение язвы желудка
Терапия первой линии
ИПН (или ранитидин, висмут субцитрат) 2 раза в день + кларитромицин (по 500 мг 2 раза в день) + амоксициллин (по 1 г 2 раза в день)
либо
ИПН (или ранитидин, висмут цитрат) 2 раза в день + кларитромицин (по 500 мг 2 раза в день) + метронидазол (по 500 мг 2 раза в день).
Лечение должно продолжаться как минимум 7 дней.
Терапия второй линии
Терапия второй линии предполагает режим квадритерапии с использованием ИПН 2 раза в день, препарата коллоидного висмута (по 120 мг 4 раза в день), метронидазола (по 500 мг 3 раза в день) и тетрациклина (по 500 мг 4 раза в день). Продолжительность терапии – минимум 7 дней.
Принципы терапии ПЯЖДК
За последние несколько лет схема фармакологического лечения ПЯЖДК неоднократно совершенствовалась и изменялась. Были пересмотрены взгляды на эффективность и целесообразность применения различных методик. Установлен тот факт, что большинство пептических язв, локализованных в дуоденальной зоне, самопроизвольно рубцуются без проведения противоязвенной терапии. В соответствии с данными исследований до 50% язв рубцуются на фоне применения плацебо. Однако болезнь характеризуется рецидивирующим течением, через некоторое время появляются новые язвы, поэтому рубцевание язвы не является конечной целью лечения.
Купирование боли и ускорение заживления язвы являются не единственными направлениями терапии. Большое значение имеет предупреждение рецидивов язвы.
На сегодняшний день приняты международные стандарты лечения ПЯЖДК, в соответствии с которыми основное внимание уделяется эрадикации НР как главного фактора, обусловливающего хронический характер заболевания.
Известно, что стимуляция ацетилхолиновых, гастриновых и Н2-гистаминовых рецепторов активизирует продукцию соляной кислоты и работу протонного насоса, определяющей поступление кислоты в просвет секреторных канальцев. Для прерывания кислотопродуцирующей функции на этом уровне применяются специфические блокаторы рецепторов.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов. Эти препараты тормозят базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты, способствуют заживлению язвы. Эффективность их применения определяется тем, насколько продолжительно они удерживают уровень рН желудка выше 3. Наиболее длительно (до 12 ч) действуют фамотидин, низатидин и роксатидин. М-холиноблокаторы. Неселективные М-холиноблокаторы (атропин) и селективные М1-антогонисты (пирензепин) блокируют ацетилхолиновые рецепторы. Препараты этой группы во многом уступают по эффектвности более современным блокаторам и практически не используются в современных стандартах лечения ПЯЖДК.
ИПН избирательно блокируют конечную стадию синтеза и секреции соляной кислоты париетальными клетками путем торможения как базальной, так и стимулированной секреции.
Фермент Н +/К +-АТФаза участвует в функционировании протонного насоса секреторных канальцев обкладочных клеток желудка, который обеспечивает синтез соляной кислоты. Препараты, блокирующие этот фермент, наиболее мощно подавляют желудочную секрецию. Эти препараты блокируют ферментный процесс переноса ионов водорода из париетальных клеток в просвет желудка. ИПН образуют прочные ковалентные связи с сульфгидрильными группами протонного насоса и нарушают его функцию. Препаратами этой группы являются омепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол.
Применение ИПН способствует повышению рН>8,0, при котором размножение HP прекращается. Именно с этим эффектом блокаторов протонного насоса связано "перемещение" Helicobacter pylori из антрального отдела в тело желудка (с исходно более низкими значениями рН). Поэтому монотерапия ИПН не обеспечивает эрадикационный эффект.
Цитопротекторы. К этой группе препаратов относятся синтетические простагландины (мизопростол, энпростил), сукральфат и производные солей висмута.
Простагландины подавляют секреторную функцию желудка, увеличивая секрецию бикарбонатов и слизи, оказывают цитопротекторное действие. Под воздействием простагландинов эпителиальные клетки образуют сурфактантподобные соединения и нормализуют кровоток в слизистой оболочке. Простагландины оказывают трофическое воздействие на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, предупреждая повреждение гландулярных клеток и структурную дезинтеграцию.
Сукральфат, вступая во взаимодействие с белками некротизированной ткани язвы, формирует защитный слой, который предотвращает дальнейшее разрушающее действие пепсина, соляной кислоты и желчных солей. Препарат ингибирует активность пепсина на 30%, оказывает слабое антацидное действие.
Использование препаратов висмута имеет 200-летнюю историю. Еще в XVIII веке для устранения диспепсических явлений применялись препараты на основе висмута. Коллоидный висмута субцитрат выполняет цитопротекторную функцию, образуя защитный слой на тех участках слизистой оболочки, где уже произошли повреждения ее целости. Это органическое вещество соединяется с белками и аминокислотами, освобождающимися в язве, и образует вокруг нее нерастворимый преципитат, защищающий от агрессивного воздействия кислотных факторов. Под таким защитным покровом происходит регенерационная эпителизация поврежденной ткани.
Препарат практически не всасывается в системный кровоток, стимулирует выработку организмом собственных цитопротекторов (простагландинов и др.).
Одним из основных свойств коллоидного висмута субцитрата является его бактерицидное действие в отношении Helicobacter pylori. Благодаря коллоидному состоянию, он пенетрирует в желудочную слизь, проникает в глубь желудочных ямок и достигает бактерий, которые недосягаемы для других антибактериальных средств. Соли висмута образуют комплексы-депозиты на бактериальной стенке и в периплазматическом пространстве бактериальной клетки, ингибируют ферменты бактерий (уреазу, каталазу, липазу/фосфолипазу), предотвращают адгезию Helicobacter pylori к эпителиоцитам желудка.
Частота рецидивов язв после лечения с использованием висмута субцитрата (в таблице приведены схемы антихеликобактерной терапии на основе коллоидного висмута субцитрата) гораздо ниже, чем при других методах лечения ПЯЖДК. Препарат особенно показан курящим больным, поскольку курение не снижает эффективность местнодействующих средств.
Таблица. Схемы антихеликобактерной терапии на основе коллоидного висмута субцитрата
|
Базисный препарат |
Антибактериальные препараты
|
Коллоидный висмута субцитрат по 240 мг 2 раза в сутки |
Тетрациклин 2000 мг/сут + метронидазол (тинидазол) 1000–1600 мг/сут или амоксициллин 2000 мг/сут + метронидазол (тинидазол) 1000–1600 мг/сут, или амоксициллин 2000 мг/сут + кларитромицин 500 мг/сут, или кларитромицин 500 мг/сут + метронидазол 1000–1600 мг/сут, или амоксициллин 2000 мг/сут + фуразолидон 400 мг/сут, или кларитромицин 500 мг/сут + фуразолидон 400 мг/сут |
Высокая стоимость препаратов очень часто является причиной прекращения приема лекарств больными. Режим тройной терапии, основанный на использовании ИПН, является дорогостоящим, что ограничивает его широкое применение у пациентов с невысоким уровнем дохода. Во многих развивающихся странах режимом, доступным для пациентов, признана тройная терапия на основе препаратов висмута, при которой эффективность такая же высокая, но схема лечения сложнее и состоит из большего количества таблеток.
Помимо соображений экономической доступности лечения существует и другой мотив в пользу проведения терапии на основе препаратов висмута. В связи с более широким применением метронидазола в нашем регионе по сравнению со странами Евросоюза, популяция штаммов Helicobacter pylori, резистентная к лечению производными имидазола, является значительной. Поэтому многие гастроэнтерологи высказываются в пользу начала эрадикационной терапии по схеме квадритерапии с применением коллоидного висмута субцитрата. В частности, было установлено, что при использовании такой схемы, как коллоидный висмута субцитрат (по 240 мг 2 раза в день) вместе с кларитромицином (по 250 мг 2 раза в день) и фуразолидоном (по 100 мг 2 раза в день) в течение 7 дней, удается достичь эрадикации HР как минимум у 88% больных.
Нет данных о штаммах Helicobacter pylori, не чувствительных к висмута субцитрату. По истечении длительного периода применения коллоидного висмута субцитрата специалисты отмечают стойкое сохранение чувствительности микроорганизмов к препарату, что позволяет решать проблему первичной и приобретенной резистентности НР к антибиотикам.
При отсутствии эффекта (или при недостаточном эффекте) рекомендуется цитопротекторная терапия локально действующим коллоидным висмута субцитратом (по 1 таблетке 4 раза в день) в течение 2–4 нед.
Антибактериальные препараты. Для эффективной эрадикации Helicobacter pylori, необходимо применение специфических антибактериальных препаратов. Принимая во внимание особенности локализации этого микроорганизма, проводимая антибактериальная терапия должна отвечать следующим требованиям:
эффективное воздействие на Helicobacter pylori;
устойчивость к действию кислой среды желудка;
способность проникать под слой желудочной слизи;
быстрое выведение из организма без накопления в других тканях и органах.
Поскольку Helicobacter pylori обитает в подслизистом пространстве, то количество используемых для его эрадикации антибактериальных препаратов ограничено. Большая часть антибактериальных препаратов, попадая в желудок, остается там в течение короткого времени, которого, как правило, бывает недостаточно для проявления его активности. Главными факторами, ограничивающими активность антибактериальных препаратов в отношении Helicobacter pylori, являются также низкое значение рН среды и ограниченная диффузия антибактериальных препаратов в слизистую оболочку желудка. Только немногие антибиотики (такие, как производные нитроимидазола, тетрациклинов и нитрофуранов) не меняют свою активность при изменении рН среды.
Антибактериальные препараты, которые в настоящее время используются в схемах противохеликобактерной терапии:
производные нитроимидазола (метронидазол, тинидазол);
макролиды (кларитромицин, азитромицин, рокситромицин);
b-лактамы (амоксициллин);
тетрациклины (тетрациклина гидрохлорид);
нитрофураны (фуразолидон).
Однако в настоящее время к производным нитроимидазола у Helicobacter pylori развилась высокая резистентность, которая в некоторых странах достигает 80–90%. Постоянно увеличивается число штаммов, резистентных к кларитромицину (а также, учитывая перекрестную резистентность Helicobacter pylori, и к другим макролидам). Именно поэтому в последнее время уделяется большое внимание пересмотру схем лечения хеликобактериоза.
Фуразолидон является эффективным средством, к которому у Helicobacter pylori практически не выработана резистентность. Однако применение этого препарата имеет ряд ограничений из–за возможных мутагенных свойств, которые были обнаружены в исследованиях на животных. Однако ВОЗ разрешает использовать этот препарат короткими курсами.
Амоксициллин является высокоэффективным лекарственным препаратом с минимальной резистентностью. Однако его применение ограничено, с одной стороны, выраженным воздействием на микрофлору кишечника, с другой – высокой частотой развития аллергических реакций.
В группе макролидов для лечения заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori, как препарат первого ряда рекомендован кларитромицин. Он устойчив к действию соляной кислоты желудка, быстро всасывается в пищеварительном тракте независимо от приема пищи. В настоящее время в ряде стран Западной Европы чувствительность Helicobacter pylori к кларитромицину составляет 83–89%, но этот показатель снижается, что обусловлено необоснованно частым назначением макролидов при лечении различных инфекционных заболеваний. Особенно часто возникает резистентность к метронидазолу и кларитромицину. Их не следует назначать тем больным, которые по тем или иным причинам уже получали эти препараты ранее.
Учитывая сложности проведения антибактериальной терапии, применение только одного антибиотика не может гарантированно подавить жизнедеятельность Helicobacter pylori.
На сегодняшний день благодаря новым подходам к фармакотерапии ПЯЖДК излечению поддаются 95% случаев заболеваний хроническим гастритом и язвенной болезнью, до 10 раз уменьшается количество таких осложнений, как перфорация язвы и язвенное кровотечение.
