Лекарства и печень
Печень – это основной орган, в котором препараты превращаются в метаболиты, одни из которых биологически неактивны, другие – проявляют биологическую активность, а третьи – токсичны для нашего организма. Поскольку после перорального приема препараты всасываются в желудочно-кишечном тракте и, прежде чем попасть в общий кровоток, поступают в печень, то именно этот орган подвергается воздействию более высоких концентраций лекарственных веществ по сравнению с остальными. Если учесть, что через нее проходит 20% сердечного выброса крови, то неудивительно, что:
- лекарственные средства могут воздействовать на функцию печени;
- заболевания печени отражаются на фармакодинамике и фармакокинетике лекарственных средств.
Лекарство повреждает печень
В том случае, если препарат повреждает печень и нарушает ее нормальное функционирование, появляются симптомы, сходные с заболеваниями этого органа вирусной или иммунологической природы. К примеру, вызванный приемом лекарственного средства гепатит (воспаление клеток печени) подобен вирусному гепатиту; оба эти заболевания сопровождаются повышением уровней печеночных ферментов (АЛТ и АСТ) в плазме крови, потерей аппетита, повышенной утомляемостью и тошнотой.
Индуцированный приемом медикаментов холестаз подобен таковому аутоиммунного происхождения; в плазме крови повышаются уровни билирубина, алкалинфосфатазы, возникает зуд.
Неспецифические симптомы, при которых трудно диагностировать повреждение печени, могут быть следующими:
- повышенная утомляемость, слабость;
- боль в животе неопределенного происхождения;
- потеря аппетита.
Специфическими симптомами для заболеваний печени являются:
- пожелтение кожи (желтуха), которая вызвана аккумуляцией билирубина в крови;
- зуд;
- быстрое появление ссадин, связанное со сниженной концентрацией факторов свертываемости крови.
Повреждения печени, вызванные лекарством
Вызванные лекарственными средствами повреждения печени или изменения ее функции могут быть дозозависимыми, идиосинкразическими (повышенная чувствительность организма к действию медикаментов) и аллергическими.
Препараты, обладающие дозозависимой токсичностью , могут стать причиной заболевания печени у большинства принимавших их в высоких дохах людей. Наиболее известный пример – это повышенные дозы ацетаминофена (Тайленол).
Идиосинкразическая токсичность лекарственного средства проявляется только у некоторых пациентов, у которых присутствуют передающиеся по наследству специфические гены, контролирующие химические превращения определенных веществ. В этих случаях их метаболиты могут накапливаться в печени и повреждать ее. Идиосинкразическая токсичность встречается очень редко (у 1–10 пациентов из 100 000!), зависит от препарата; однако при совместном приеме с другими препаратами она может значительно повышаться.
При лекарственной аллергии печень повреждается вследствие воспаления, которое возникает в результате того, что иммунная система атакует препарат.
Виды лекарственных повреждений печени
Препараты и химические вещества могут быть причиной широкого спектра повреждений печени.
Незначительное повышение уровней печеночных ферментов в плазме крови без симптомов или признаков заболевания печени. Как правило, биохимические показатели уровней печеночных ферментов в плазме крови быстро восстанавливаются после прекращения приема препарата. На фоне приема некоторых препаратов может также отмечаться снижение уровней печеночных ферментов в плазме крови, но поскольку оно не вызывает повреждения печени, пациент может продолжать принимать лекарство.
Препараты: статины, антибиотики, антидепрессанты, применяемые для лечения сахарного диабета препараты, такрин, ацетилсалициловая кислота.
Непосредственное повреждение клеток печени (гепатоцеллюлярное) зависит от дозы препарата и может возникать на фоне лечения парацетамолом (при приеме больших доз), салицилатами у больных с патологией соединительной ткани (более 2 г/сут), тетрациклинами (безопасными дозами являются: менее 2 г/сут перорально или менее 1 г/сут внутривенно), метотрексатом у больных псориазом и другими заболеваниями (после длительного приема 1,5-2 г этого препарата рекомендуется контрольная биопсия печени), азатиоприном и его метаболитом 6-меркаптопурином, при передозировке препаратами железа.
Гепатит (воспаление клеток печени). Некоторые препараты могут спровоцировать острый и хронический гепатит, который может привести к некрозу (гибели) ее клеток. Острый гепатит диагностируют, если заболевание длится менее 3 месяцев, а хронический гепатит – более 3 месяцев. Острый медикаментозно-индуцированный гепатит встречается примерно в 9 раз чаще по сравнению с хроническим гепатитом.
Основными симптомами этого заболевания являются: потеря аппетита, тошнота, рвота, лихорадка, слабость, утомляемость, боль в животе. В более серьезных случаях пациенты могут отмечать потемнение мочи, кал светлого цвета, пожелтение кожи и белков глаз. Также обычно в плазме крови повышаются уровни ферментов печени (АЛТ, АСТ и билирубина). Как правило, острый и хронический гепатиты проходят после отмены препарата. Однако в некоторых случаях острый гепатит может стать причиной развития острой печеночной недостаточности, а хронический гепатит привести к циррозу.
Препараты, которые могут быть причиной развития острого гепатита: ацетаминофен (тайленол), фенитоин, ацетилсалициловая кислота, изониазид, диклофенак, амоксициллин/клавулановая кислота.
Препараты, которые могут быть причиной развития хронического гепатита: миноциклин, нитрофурантоин, фенитоин, пропилтиоурацил, фенофибрат и метамфетамин («экстази»).
Холестаз (уменьшение секреции и/или оттока желчи). Некоторые препараты избирательно влияют на кинетику билирубина, что сопровождается желтухой при минимальных изменениях результатов функциональных тестов. Повышение уровня билирубина в плазме крови зависит от дозы лекарства, а после прекращения приема препарата, как правило, наступает выздоровление. Однако у некоторых пациентов симптомы холестаза (желтуха, зуд, повышенные уровни печеночных ферментов в плазме крови) присутствуют еще на протяжении нескольких месяцев. Если заболевание длится дольше трех месяцев, то его называют хроническим холестазом.
Препараты: эритромицин, хлорпромазин, сульфаметоксазол и триметоприм, амитриптилин, карбамазепин, ампициллин, ампициллин/клавулановая кислота, рифампицин, эстрадиол, каптоприл, пероральные контрацептивы, анаболические стероиды, напроксен, амиодарон, галоперидол, имипрамин, тетрациклин и фенитоин.
Стеатоз (накопление жира в печени) в большинстве случаев возникает вследствие алкоголизма, ожирения и диабета. У пациентов с медикаментозно индуцированным стеатозом могут отсутствовать характерные симптомы (повышение в плазме крови уровней АЛТ и АСТ, увеличенная печень). В некоторых случаях это заболевание может привести к циррозу и печеночной недостаточности. Препараты: общее парентеральное питание, метотрексат, гризеофульвин, тамоксифен, стероиды, вальпроат и амиодарон.
Цирроз возникает в результате хронического гепатита, холестаза или стеатоза.
Препараты: метотрексат, амиодарон, метилдопа.
Фульминантный гепатит (острая печеночная недостаточность) очень редко может развиться вследствие приема препаратов. При этом заболевании у пациентов сначала появляются симптомы острого гепатита, а затем – спутанность сознания или кома (энцефалопатия). Примерно 80% пациентов с фульминантным гепатитом умирают в течение нескольких дней или недель.
Препарат: ацетаминофен.
Тромбоз вен печени приводит к увеличению печени, появлению боли в животе, накоплению жидкости в абдомене (асциту) и печеночной недостаточности.
Препараты: пероральные контрацептивы, пирролизидиновые алкалоиды, обнаруженные в некоторых растениях (огуречник аптечный, окопник лекарственный и др.).
Следует помнить, что принимаемые в правильных дозах препараты с дозозависимой токсичностью не повреждают печень; частота же осложнений при лечении лекарственными средствами, обладающими идиосинкразической токсичностью, очень низка (0,00001%).
